Selama lebih dari 70 tahun, paradigma pengobatan untuk individu dengan hiperplasia adrenal kongenital (CAH) mengharuskan dokter untuk mengambil garis tipis antara mengurangi produksi androgen adrenal yang berlebihan tanpa membuat individu terkena efek samping berbahaya dari terapi kortikosteroid dosis tinggi. diperkenalkannya terapi penggantian hormon pada tahun 1950an dan munculnya program skrining neonatal, yang sekarang bersifat universal di AS, telah secara signifikan meningkatkan angka kelangsungan hidup neonatal untuk kelainan ini, 1-4 CAH memerlukan penatalaksanaan terapi seumur hidup yang kompleks. Pengobatan menjadi lebih menantang karena berbagai komplikasi jangka panjang yang berkaitan dengan penyakit itu sendiri dan obat utama (misalnya glukokortikoid). [GCs]) yang mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan, kesehatan metabolisme dan kardiovaskular, kesuburan dan kesehatan mental. Gambaran Umum 1-4CAH CAH adalah sekelompok kelainan resesif autosomal yang menyebabkan ketidakseimbangan hormonal kompleks yang terkait dengan defisiensi enzim pada jalur steroidogenik adrenal. Antara 95% dan 99% kasus yang didiagnosis disebabkan oleh defisiensi 21-hidroksilase (21OHD), yang selanjutnya disebabkan oleh mutasi gen CYP21A2.1-5 Berbagai varian alelik CYP21A2 dikaitkan dengan spektrum fenotip yang luas. 1,3 Defisiensi 21OH menyebabkan defisiensi kortisol secara signifikan dan sebagian besar individu yang terkena dampaknya mengalami defisiensi aldosteron.3 Namun, terlepas dari tingkat defisiensi 21OH, akibat yang umum terjadi pada semua jenis adalah kelebihan androgen adrenal. Ketik 1-5CAH. CAH yang kekurangan 21OH bermanifestasi dalam 2 bentuk: bentuk klasik yang lebih parah dan bentuk non-klasik yang lebih ringan. Bentuk klasik, tipe yang difokuskan di sini, dianggap sebagai penyakit langka dan terjadi pada 1 dari 14.000 hingga 18.000 kelahiran di seluruh dunia.2 CAH klasik juga dibagi menjadi bentuk-bentuk pemborosan garam parah yang disebabkan oleh ablasi enzim lengkap dan sederhana. virilisasi CAH, terkait dengan mutasi CYP21A2 yang mempertahankan aktivitas enzim kurang dari 5% dan juga beberapa kapasitas produksi aldosteron. Namun, semua kategori CAH berpotensi menyebabkan krisis adrenal. Defisiensi 1-521OH. 21OH yang cukup diperlukan untuk produksi adrenal pada tingkat kortisol dan aldosteron yang sesuai. Defisiensi adrenal menyebabkan serangkaian kegagalan dan yang paling penting adalah hilangnya umpan balik negatif pada sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA).1-5 Tanpa umpan balik negatif, sekresi faktor pelepas kortikotropin (CRF) hipotalamus meningkat dengan pengikatan selanjutnya. ke reseptor CRF1 di kelenjar pituitari; Hasilnya adalah kelebihan produksi hormon adrenokortikotropik pengatur (ACTH).1-5 Kelebihan ACTH menyebabkan kelebihan produksi prekursor kortisol, termasuk androstenedione dan 17-hydroxyprogesterone (17-OHP), yang kemudian dialihkan ke jalur sintesis androgen yang tersedia. , mengakibatkan produksi androgen berlebihan.1-5 Kelebihan Androgen Adrenal. Konsekuensi dari kelebihan androgen adrenal selama masa kanak-kanak meliputi virilisasi, percepatan pertumbuhan somatik seiring bertambahnya usia tulang, pubertas dini, dan kegagalan mencapai tinggi rata-rata orang dewasa.2-4 Gejala umum pada wanita dewasa adalah hirsutisme, jerawat, dan menstruasi tidak teratur; di antara pria, tumor istirahat adrenal testis (TART) sering terjadi. Hipogonadisme dan infertilitas dapat menyerang laki-laki dan perempuan, baik sendiri maupun bersama-sama.1-3 Tujuan dan Tantangan Terapi Tujuan pengobatan untuk individu dengan HAK berbeda dengan pengobatan untuk bentuk insufisiensi adrenal lainnya dengan mempertimbangkan dua tujuan: pertama, untuk mengatasi kekurangan hormon. melalui penggantian dan yang kedua adalah mengurangi kadar androgen adrenal yang berlebihan.1-7 Standar perawatan untuk CAH—terapi penggantian GC—telah konsisten selama beberapa dekade. Penekanan produksi androgen yang cukup selama awal kehidupan sangat penting untuk memungkinkan pertumbuhan dan perkembangan normal termasuk pencapaian rata-rata tinggi badan orang dewasa.1-5 Namun, dosis GC yang lebih tinggi dari rata-rata selama periode perkembangan sensitif pada masa bayi dan pubertas, dikaitkan dengan penurunan masa dewasa akhir. tinggi badan, sehingga pemantauan dosis obat, dosis dan penyesuaian berikutnya menjadi penting. Penatalaksanaan 1-5CAH pada Orang Dewasa Durasi efek dan dosis GC harus dinilai ulang selama transisi dari masa kanak-kanak ke remaja dan lagi pada masa dewasa ketika tinggi badan telah tercapai.1 -5 Parameter klinis yang digunakan untuk memandu terapi GC awal tidak lagi relevan untuk orang dewasa dengan defisiensi CAH 21OH dan meskipun kebutuhan akan pengobatan seumur hidup terus berlanjut, kurangnya konsensus mengenai rejimen GC yang tepat untuk orang dewasa telah lama ada.2, 8 Menambahkan Tantangan dalam mengoptimalkan terapi GC pada populasi CAH yang lebih tua adalah luasnya jumlah hiperplasia adrenal yang terjadi pada masa transisi menuju masa dewasa serta potensi efek jangka panjang dari kontrol yang buruk pada masa kanak-kanak dan remaja.2,6,9 Inti dari penyesuaian rejimen GC untuk memenuhi perubahan kebutuhan dan prioritas kehidupan orang dewasa adalah dengan mencapai keseimbangan antara penggantian kortisol dan manajemen androgen serta pengurangan yang disebabkan oleh pengobatan.2,4,6 Dosis fisiologis GC cukup untuk mengelola defisiensi kortisol yang melekat pada CAH. Namun, untuk mengatur produksi androgen adrenal secara tidak langsung melalui pemulihan umpan balik negatif ke sumbu HPA, paling sering diperlukan dosis GC suprafisiologis. Bila efektif, dosis tinggi akan mengurangi CRF hipotalamus, yang menyebabkan berkurangnya aktivasi reseptor CRF1 dan penekanan kelebihan androgen yang dipicu oleh ACTH.1-5 Namun bagi kebanyakan orang dewasa dengan HAK, bahkan dosis suprafisiologis GC tidak cukup untuk mengurangi kelebihan produksi androgen. Penelitian menunjukkan bahwa kadar androgen tetap tidak terkontrol dengan terapi GC pada dua pertiga orang dewasa dengan CAH.2,4,7 Dalam penelitian multisenter baru-baru ini terhadap orang dewasa muda (usia rata-rata 33 tahun) dengan CAH yang menerima terapi GC, prevalensi penyakit kardiometabolik dan penyakit penyerta tulang yang terkait tetap ada meskipun telah diobati, termasuk osteoporosis/osteopenia, hiperlipidemia, diabetes tipe 2, dan hipertensi.10 Paparan jangka panjang terhadap GC dosis tinggi pada senyawa dewasa menyebabkan gangguan penyakit penyerta dan meningkatkan risiko terkait pengobatan. efek samping, termasuk sindrom Cushing iatrogenik.2,4,5,9 Infertilitas merupakan kekhawatiran utama beberapa orang dewasa penderita HAK. Bagi wanita, pemulihan kemampuan untuk hamil biasanya memerlukan peningkatan intensitas pengobatan GC jangka pendek.2,6 Pria mungkin mengalami gangguan fungsi testis terkait dengan terapi GC namun mengintensifkan pengobatan dalam upaya mengatasi infertilitas dapat menyebabkan penekanan lebih lanjut pada kemampuan hamil. hipotalamus. -sumbu hipofisis-gonad.2,11 Respon terhadap Pengobatan Respon terhadap berbagai jenis dan formulasi GC yang tersedia untuk pengobatan orang dewasa sangat luas dan bervariasi, baik di dalam maupun di antara individu.2,8 Pemantauan yang cermat diperlukan untuk tanda-tanda pengobatan berlebihan GC dan untuk tanda-tanda normalisasi androgen2 yang tidak mencukupi dan menjadi lebih menantang dengan indeks terapeutik sempit yang terkait dengan beberapa GC sintetik.4 Pengukuran hormon yang konsisten dalam waktu diperlukan untuk pemahaman optimal tentang pengendalian metabolik2 meskipun variabilitas biomarker pengendalian tradisional (17-hidroksiprogesteron dan androstenedion) tidak mencukupi. dikenali dengan baik. , dengan stres menyebabkan peningkatan akut dan dosis GC menyebabkan penurunan.4 Demikian pula, 2 penanda penggunaan spesifik adrenal secara luas.4 Untuk orang dewasa dengan CAH yang mengalami kesulitan dalam mencapai dan menjaga keseimbangan antara pengobatan yang efektif dan efek samping yang mengganggu kualitas hidup, perubahan rutin obat-obatan dan perlunya pemantauan terus-menerus untuk memungkinkan penyesuaian, dapat menyebabkan penolakan pengobatan, menurut para ahli.9 Kurangnya pedoman konsensus membuat pasien dewasa dan penyedia layanan kesehatan mereka berada di ruang cermin klinis di mana replikasi gambar menyarankan keputusan pengobatan yang sedang berlangsung, perubahan, hasil yang bervariasi, dan keputusan pengobatan selanjutnya. Namun, terdapat kemajuan signifikan dalam pengembangan obat yang dirancang untuk mengatasi tantangan pengelolaan CAH dengan GC selama beberapa dekade. Hal ini mencakup pendekatan baru terhadap penggantian kortisol fisiologis dengan formulasi GC pelepasan termodifikasi dan, yang terpenting, strategi non-GC yang secara langsung mengatasi kelebihan androgen yang dipicu oleh ACTH, memisahkan kendali proses tersebut dari pengobatan defisiensi kortisol dengan GC.4Referensi1. Auer MK, Nordenström A, Lajic S, Reisch N. Hiperplasia adrenal kongenital. Lanset. 2022;401(10374): 1-18. doi:10.1016/S0140-6736(22)01330-72. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, dkk. Hiperplasia adrenal kongenital akibat defisiensi steroid 21-hidroksilase: Pedoman Praktik Klinis Masyarakat Endokrin. J Clin Endokrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088. doi:10.1210/jc.2018-018653. Claahsen-van der Grinten HL, Speiser PW, Ahmed SF, dkk. Hiperplasia adrenal kongenital—pandangan terkini dalam patofisiologi, diagnosis dan penatalaksanaan. Pendeta Endokrin. 2022;43(1):91-159. doi:10.1210/endrev/bnab0164. Mallappa A, Merke DP. Tantangan manajemen dan kemajuan terapeutik pada hiperplasia adrenal kongenital. Nat Rev Endokrinol. 2022;18(6):337-352. doi: 10.1038/s41574-022-00655-w5. Merke DP, Auchus RJ. Hiperplasia adrenal kongenital akibat defisiensi 21-hidroksilase. N Engl J Med. 2020;383(13):1248-1261. doi:10.1056/NEJMra19097866 Auchus RJ, Arlt W. Pendekatan pada pasien: dewasa dengan hiperplasia adrenal kongenital. J Clin Endokrinol Metab. 2013;98:2645-2655. doi:10.1210/jc.2013-1440.7. Turcu AF, Auchus RJ. Strategi pengobatan baru pada hiperplasia adrenal kongenital. Curr Opin Endokrinol Diabetes Obesitas. 2016;23(3):225-232. doi:10.1097/MED.00000000000002568. Whittle E, rejimen Falhammar H. Glukokortikoid dalam pengobatan hiperplasia adrenal kongenital: tinjauan sistematis dan meta-analisis. J Ilmu Endokrin. 2019;3(6):1227-1245. doi 10.1210/js.2019-00136 |9. Auchus RJ. Penatalaksanaan orang dewasa dengan hiperplasia adrenal kongenital. Int J Ped Endokrinol. 2010;1-9. doi:10.1155/2010/61410710. Righi B, Ali SR, Bryce J, dkk. Morbiditas kardiometabolik jangka panjang pada dewasa muda dengan defisiensi 21-hidroksilase klasik, hiperplasia adrenal kongenital. Kelenjar endokrin. 2023;80(3):630-638. doi:10.1007/s12020-023-03330-w11. Pofi R, Ji X, Krone NP, Tomlinson JW. Konsekuensi kesehatan jangka panjang dari hiperplasia adrenal kongenital. Klinik Endokrinol. 2023;1–15. doi:10.1111/sen.14967
Tantangan dengan Standar Perawatan
