Penemuan Lilly tentang Agen Investigasi Alzheimer Fase 3 Donanemab Dalam Tinjauan FDA

©MichaelV/stock.adobe.comEli Lilly hari ini mengumumkan bahwa Komite Obat Sistem Perifer dan Saraf dari Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) akan mengadakan pertemuan untuk membahas terapi antiamyloid donanemab, dan fase suportif 3 TRAILBLAZER-ALZ 2 uji coba (NCT04437511).1 Tanggal pertemuan penasihat belum ditentukan oleh FDA, dan akibatnya, waktu tindakan FDA yang diharapkan untuk pengobatan akan tertunda setelah kuartal pertama tahun 2024.1Donanemab, seorang aktivis kemanusiaan. Antibodi monoklonal IgG1 yang dirancang untuk pengobatan gejala penyakit Alzheimer (AD), tampaknya menjadi terapi antiamiloid ketiga yang disetujui untuk gangguan neurodegeneratif, setelah persetujuan bersyarat dari aducanumab (Aduhelm; Biogen) pada tahun 2021, dan lecanemab (Leqembi; Eisai) pada tahun 2023. Dalam pengumumannya, Eli Lilly menyatakan bahwa badan tersebut ingin meninjau topik terkait keamanan dan kemanjuran terapi, termasuk hasil keamanan pada pasien yang diobati dengan donanemab dan implikasi kemanjuran dari desain uji coba unik TRAILBLAZER-ALZ 2.1 “Kami yakin akan potensi donanemab untuk menawarkan manfaat yang sangat berarti bagi orang-orang yang memiliki gejala awal penyakit Alzheimer,” kata Anna White, wakil presiden eksekutif di Eli Lilly, dan presiden Lilly Neuroscience, dalam pengumumannya.1 “Sungguh tidak terduga untuk mengetahui hal ini FDA akan membentuk komite penasihat pada tahap proses peninjauan ini, namun kami menantikan kesempatan untuk menyajikan lebih lanjut hasil TRAILBLAZER-ALZ 2 dan menempatkan kemanjuran donanemab yang kuat dalam konteks keamanan. Kami akan bekerja sama dengan FDA dan pemangku kepentingan di masyarakat untuk membuat presentasi tersebut dan menjawab semua pertanyaan.” “FDA tidak diharapkan untuk membentuk komite penasihat pada tahap proses peninjauan ini, namun kami menantikan hal ini. kesempatan untuk lebih lanjut menyajikan hasil TRAILBLAZER-ALZ 2 dan menempatkan kemanjuran donanemab yang kuat dalam konteks keamanan.” TRAILBLAZER-ALZ-2 TRAILBLAZER-ALZ-2, sebuah uji coba multisenter, melibatkan 1.736 pasien berusia 60-85 tahun yang menerima donanemab (n = 860 ) atau plasebo (n = 876) diberikan secara intravena setiap 4 minggu hingga 72 minggu. Di 277 lokasi medis di 8 negara, hasil utama penelitian ini adalah perubahan rata-rata kuadrat terkecil (LSM) dalam penyakit Alzheimer terintegrasi Rating Scale (iADRS), dengan skor yang lebih rendah menunjukkan kerusakan yang lebih besar.Percobaan ini berbeda dari yang lain, mengkategorikan pasien ke dalam patologi tau rendah/sedang (68,1%; n = 1182) atau patologi tau tinggi (31,8%; n = 552).2, 3 Data yang dipublikasikan di JAMA dan dipresentasikan secara lengkap pada Konferensi Internasional Asosiasi Alzheimer 2023, mengungkapkan efek donanemab yang lebih besar pada populasi tau rendah/sedang dibandingkan untuk kelompok keseluruhan. Pada populasi tau rendah/sedang, perubahan LSM dari awal skor iADRS pada minggu ke-76 adalah -6,02 (95% CI, -7,01 hingga -5,03) pada kelompok donanemab dan -9,27 (95% CI, -10,23 hingga -8,31 ) pada kelompok plasebo, sebaliknya 35,1% (95% CI, 19,90-50,23) memperlambat perkembangan penyakit. Pada keseluruhan populasi, para peneliti mencatat perbedaan antar kelompok sebesar 2,92 (95% CI, 1,51-4,33; P <0,001), mewakili 22,3% (95% CI, 11,38-33,15) perlambatan perkembangan penyakit.2,3 Respon surat lengkap. Pada bulan Januari 2023, FDA mengeluarkan surat tanggapan lengkap kepada Eli Lilly atas pengajuan donanemab, yang menyatakan bahwa perusahaan harus memberikan data dari setidaknya 100 pasien yang menerima setidaknya 12 bulan pengobatan berkelanjutan dengan donanemab.4 TRAILBLAZER Fase 2- Studi ALZ (NCT03367403), yang menjadi dasar penerapan lisensi biologis donanemab, termasuk lebih dari 100 pasien; namun, pengobatan ini dirancang agar pasien dapat menyelesaikan pengobatan setelah mereka mencapai tingkat pembersihan plak amiloid yang telah ditentukan. Pada saat itu, FDA menyatakan bahwa data untuk memenuhi ekspektasi paparan mungkin perlu menyertakan data keamanan yang tidak dibutakan dari TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511) setelah selesai.4 Data keselamatan. Dalam hal keamanan, 24% pasien yang diobati dengan donanemab di TRAILBLAZER-ALZ 2 mengalami kelainan pencitraan terkait amiloid (ARIA-E), sebuah komplikasi yang sering terlihat pada terapi antiamiloid.3 Sebagian besar kejadian ini sebagian besar secara radiografi ringan hingga sedang (94 %), dan kejadian ARIA-E pertama teratasi secara radiografis pada 98% peserta, dengan waktu penyelesaian rata-rata sekitar 10 minggu. Khususnya, 6% pasien yang menjalani pengobatan aktif mengembangkan ARIA-E.3 Data tambahan dari penelitian menunjukkan bahwa pada minggu ke-76, kadar plak amiloid otak menurun sebesar 88,0 centiloid (95% CI, -90,20 hingga -85,87) dengan pengobatan donanemab dan peningkatan . sebesar 0,2 centiloid (95% CI, -1,91 hingga 2,26) pada kelompok plasebo pada populasi tau rendah/sedang. Pada kelompok ini, 80,1% (95% CI, 76,12-83,62) pasien yang diobati dengan donanemab mencapai pembersihan amiloid pada minggu ke 76 sementara tidak ada pasien yang menggunakan plasebo mencapai tingkat yang sama. Dalam hal tau terfosforilasi plasma (p-tau)217, hasil eksplorasi, para peneliti mengamati perbedaan sebesar -0,25 (95% CI, -0,28 hingga -0,22; P <0,001) tau rasio nilai serapan standar (SUVR) di rasio nilai serapan standar (SUVR) yang rendah. /tau populasi sedang dibandingkan dengan plasebo dan –0,22 (95% CI, –0,24 hingga –0,20; P <0,001) pada populasi gabungan pada minggu ke 76. REFERENSI1. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS akan mengadakan pertemuan komite penasihat untuk membahas studi donanemab TRAILBLAZER-ALZ 2. Baru diluncurkan. Eli Lily. 8 Maret 2024. Diakses 8 Maret 2024. Eli Lilly. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-food-and-drug-administration-convene-advisory-committee2. Mintun M, Solomon P, Sims JR, Salloway S. Donanemab pada gejala awal penyakit Alzheiemr: kemanjuran dan keamanan dalam TRAILBLAZER-ALZ 2, uji klinis acak fase 3.3. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, dkk. Donanemab pada gejala awal penyakit Alzheimer: uji klinis acak TRAILBLAZER-ALZ 2. JAMA. Diterbitkan online 17 Juli 2023. doi:10.1001/jama.2023.132394. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS Merilis Surat Tanggapan Lengkap untuk Percepatan Persetujuan Donanemab. Baru diluncurkan. Eli Lily. 19 Januari 2022. Diakses pada 8 Maret 2024. prnewswire.com/news-releases/us-food-and-drug-administration-issues-complete-response-letter-for-accelerated-approval-of-donanemab-301726325.html